Fisetin als wirksames Senolytikum

von | Mär 7, 2024 | science

Fisetin ist ein Flavonoid/Polyphenol/sekundärer Pflanzenstoff. Er ist ein gelber Naturfarbstoff, aber vor allem ist er ein natürlich vorkommendes Senolytikum: 

ein Molekül, das gezielt den Tod (Apoptose) seneszenter, also alter Zellen, auslösen kann.1 Dies kann sowohl altersbedingte Erkrankungen verzögern als auch die Lebensspanne erhöhen.2

 

Warum ist es gesund und „verjüngend“, seneszente Zellen zu beseitigen?

Seneszente Zellen sind Zellen, die sich nicht mehr teilen (als Schutz vor der Entstehung von Krebs), aber resistent gegenüber dem Zelltod sind. Sie senden entzündungsfördernde Botenstoffe aus (SASP), was zu einer Entzündung der umliegenden Zellen und im schlimmsten Fall zur chronischen Entzündung des gesamten Körpers führen und paradoxerweise Krebs fördern kann. Hohe Entzündungswerte schädigen außerdem Gewebe und Organe. Durch das Entfernen von seneszenten Zellen durch Senolytika verringert man die Entzündungswerte und die damit einhergehenden Schädigungen. Im Folgenden wollen wir uns das vielversprechende Senolytikum Fisetin genauer ansehen.

 

Welche gesundheitlichen Vorteile bringt die Einnahme von Fisetin?

Bisher sind sechs Weisen bekannt, auf welche seneszente Zellen gegenüber dem Zelltod resistent werden können (SCAP = Senescence Anti-Apoptotic Pathway). Je nach Zelltyp werden andere Methoden dafür angewandt.

Die meisten Senolytika zielen vermutlich nicht auf alle sechs Wege ab, können also nicht alle Arten seneszenter Zellen abtöten. Es wurde jedoch in einigen Studien gezeigt, dass Fisetin gegen vier der sechs bekannten Arten helfen kann.3,4,5,6 Fisetin hat jedoch keine senolytische Wirkung bei Fibroblasten sowie Vorläuferzellen von Fettzellen gezeigt.

Fisetin als ein sehr wirksames Senolytikum

In einer Studie wurde Fisetin neben anderen Molekülen mit senolytischer Wirkung getestet: Resveratrol, Luteolin, Rutin, Epigallocatechingallat, Kurkumin, Pirfenidon, Myricetin, Apigenin, Catechin und Quercetin. Bei den Tests in vivo an Mäusen und in vitro an menschlichem Fettgewebe hat sich Fisetin bei einer Dosis von 5 μM als das wirksamste Senolytikum herausgestellt. Fisetin wurde daraufhin auch in weiteren, höheren Dosen gestestet.7

Fisetin gegen Krebs

Ablauf der Karzinogenese: Angiogenese, Proliferation, Metastasierung

Bild von Lecturio: https://www.lecturio.de/artikel/medizin/karzinogenese/ Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Die Entstehung von Krebs (Onkogenese) ist ein mehrstufiger Prozess8, der oft mehrere Jahre dauert.9 Die Mehrzahl der krebsbedingten Todesfälle ist auf die Metastasierung des Tumors zurückzuführen. Sobald ein lokalisierter Krebs in andere Körperregionen metastasiert, ist er schwer zu behandeln.10 Deshalb ist es umso wichtiger, möglichst früh den Krebsentstehungsprozess zu unterbinden, sodass es nicht zur Metastasierung kommt.11

Fisetin unterdrückt die Zellvermehrung

Fisetin hat sich als äußerst vielversprechender Kandidat herausgestellt. Ihm wurden anti-proliferative Eigenschaften in menschlichen Prostata-Krebszellen nachgewiesen:12 Fisetin unterdrückt die Zellvermehrung. Wenn Krebs entsteht, sorgt Fisetin also dafür, dass sich die Krebszellen nicht so schnell teilen. 

Fisetin leitet den Zelltod ein

Des Weiteren wurde nachgewiesen, dass Fisetin in einigen Krebszellen die Apoptose induziert.13 Das bedeutet, dass Fisetin den Tod der Krebszelle einleitet. Die sogenannten pro-apoptotischen Eigenschaften lassen sich vermutlich auf mehrere Zellsignalwege zurückführen, die Fisetin hemmen kann. Dazu gehören die NF-κB-, MAPK-, Wnt-, Akt- und mTOR-Signalwege, von denen bekannt ist, dass sie das Überleben und die Ausbreitung von Zellen beeinflussen.

In einer Studie wurde außerdem gezeigt, dass eine Vorbehandlung mit Fisetin die Empfindlichkeit für Strahlen in beispielsweise chemoresistenten humanen Darmkrebszellen erhöhte, was die Wahrscheinlichkeit einer durch die Strahlen ausgelösten Apoptose erhöhte.14 Fisetin könnte also in manchen Fällen in Kombination mit Chemotherapien deren Wirksamkeit erhöhen.

Fisetin verringert oxidativen Stress

Fisetin ist nicht nur selbst als Antioxidans wirksam15, sondern erhöht auch das Level von Glutathion, dem wichtigsten intrazellulären Antioxidans.16

Fisetin gegen Entzündungen

Da Fisetin dafür sorgt, dass seneszente Zellen entfernt werden, die Entzündungsstoffe aussenden, sorgt Fisetin indirekt für geringere Entzündungswerte.17

Fisetin für das Gehirn

Es wird vermutet, dass Fisetin bei neurodegenerativen Erkrankungen helfen kann. Die antioxidativen Eigenschaften von Fisetin schützen die Nervenzellen vor Entzündungen.18

In präklinischen Modellen wurde außerdem gezeigt, dass Fisetin bei der Vorbeugung, der Entwicklung und/oder der Progression mehrerer neurologischer Störungen, darunter Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Amyotrophe Lateralsklerose, Schlaganfall (ischemisch und hämorrhagisch) und Schädel-Hirn-Trauma sowie bei der Verringerung altersbedingter Veränderungen im Gehirn wirksam ist.19

Positive Wirkungen von Fisetin auf den Stoffwechsel

Es konnte nachgewiesen werden, dass Fisetin sich positiv auf den Stoffwechsel auswirkt: Weniger oxidativer Stress in der Leber sowie niedrigere ALT- und Amylasewerte.20

ALT ist ein Enzym, das hauptsächlich in der Leber vorkommt. Hohe ALT-Werte im Blut können auf Leberschäden oder Lebererkrankungen hinweisen, wie zum Beispiel Leberentzündungen, Leberzirrhose oder Leberkrebs. Niedrige ALT-Werte zeigen daher normalerweise an, dass die Leber gesund und ihre Funktion nicht beeinträchtigt ist.

Amylase ist ein Enzym, das in der Bauchspeicheldrüse und im Speichel produziert wird und dabei hilft, komplexe Kohlenhydrate abzubauen. Hohe Amylase-Werte im Blut können auf Bauchspeicheldrüsenerkrankungen wie eine Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse) hinweisen. Niedrige Werte können auf eine gesunde Funktion der Bauchspeicheldrüse hinweisen.

Was sollte ich bei der Einnahme von Fisetin beachten?

Aktuell sind zwar drei klinische Studien zu Fisetin im Gang, jedoch wurden noch keine Daten dazu veröffentlicht. Dementsprechend gut sollte man sich überlegen, ob und wie man Fisetin einnehmen möchte, vor allem angesichts potenzieller Nebenwirkungen.

Grundsätzlich gibt es zwei Methoden, wie man Fisetin einnehmen kann:

  1. täglich, niedrig dosiert
  2. 2-3 Tage im Monat, hoch dosiert

Das Mayo-Klinik-Protokoll für Fisetin sieht 20mg/kg Körpergewicht für zwei Tage im Monat vor.

Potenzielle Nebenwirkungen von Fisetin

Bei Einnahme von Fisetin…

  • dauerte die Wundheilung länger21
  • stieg die Wahrscheinlichkeit, dass sich bei der Wundheilung Fibrose entwickelt, also die krankhafte Vermehrung von Bindegewebe21
  • könnte es zur Vergiftung der Leber kommen, wenn die Bioverfügbarkeit von Fisetin nicht hoch ist. Deshalb könnte es wichtig sein, für erhöhte Bioverfügbarkeit zu sorgen.22

In einer Studie wurde außerdem gezeigt, dass seneszente Zellen die Entwicklung von Fibrose bei der Regeneration der Leber verhinderten und dass wenn dies beeinträchtigt wird (z. B. durch Einnahme von Senolytika), dies zu erhöhter Fibrose in der Leber führt.23

Es wurden außerdem Bedenken geäußert, dass es zu Problemen kommen könnte (ähnlich den Problemen beim raschen Zerfall von Tumoren: Tumorlyse-Syndrom24), wenn so viele Zellen auf einmal abgetötet werden. Da der Körper jedoch nur zu ca. 15% aus seneszenten Zellen besteht25 und die Einnahme von Senolytika nur ca. 30%-40% abtötet26, ist das Aufkommen dieser Probleme relativ unwahrscheinlich, insbesondere dann, wenn man Fisetin nicht kontinuierlich, sondern nur für paar Tage im Monat einnimmt (Mayo-Protokoll).

Die Bioverfügbarkeit von Fisetin erhöhen

Die Bioverfügbarkeit von Fisetin ist relativ gering, was schädliche Folgen auf die Leber haben kann. Einige Studien haben jedoch gezeigt, dass sich die Löslichkeit und somit Bioverfügbarkeit von Fisetin durch beispielsweise Co-Kristallisierung mit Koffein oder Formen von Vitamin B3 erhöhen lässt.27 Man darf also hoffen, dass es in paar Jahren Fisetin-Moleküle gibt, die geringere gesundheitliche Risiken mit sich bringen bei gleichzeitig größerer gesundheitlicher Wirkung.

Da Fisetin fettlöslich ist, könnte es hilfreich sein, fettreiche Lebensmittel zusammen mit Fisetin einzunehmen.

Oder Lebensmittel, in denen Fisetin natürlicherweise enthalten ist. Diese Lebensmittel könnten potenziell Stoffe enthalten, die gut mit Fisetin kombinierbar sind:28

  • Erdbeeren: 160μg Fisetin pro Gramm
  • Äpfeln: 26,9μg Fisetin pro Gramm
  • Kakis: 10,6μg Fisetin pro Gramm
  • Zwiebeln: 4,8μg Fisetin pro Gramm
  • Weintrauben: 3,9μg Fisetin pro Gramm
  • Kiwis: 2,0μg Fisetin pro Gramm
  • Pfirsiche: 0,6μg Fisetin pro Gramm

Fazit: Sollte ich Fisetin supplementieren?

Auf einigen Webseiten steht, dass Fisetin bisher keinerlei Nebenwirkungen gezeigt hat. Wir haben versucht, möglichst viele der bekannten oder möglichen Nebenwirkungen zu erläutern, auch wenn wir Fisetin für ein Nahrungsergänzungsmittel mit großem Potenzial halten. Insbesondere Patienten mit Wunden oder Leberproblemen sollten vor einer potenziellen Einnahme ihren Arzt konsultieren.

Quellen:

  1. https://flexikon.doccheck.com/de/Fisetin
  2. Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, Angelini L, Fuhrmann-Stroissnigg H, Xu M, Ling YY, Melos KI, Pirtskhalava T, Inman CL, McGuckian C, Wade EA, Kato JI, Grassi D, Wentworth M, Burd CE, Arriaga EA, Ladiges WL, Tchkonia T, Kirkland JL, Robbins PD, Niedernhofer LJ. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018 Oct; 36:18-28. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.09.015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30279143/ (abgerufen am 6. März 2024)
  3. Pal HC, Sharma S, Elmets CA, Athar M, Afaq F. Fisetin inhibits growth, induces G₂ /M arrest and apoptosis of human epidermoid carcinoma A431 cells: role of mitochondrial membrane potential disruption and consequent caspases activation. Exp Dermatol. 2013 Jul; 22(7): 470-5. doi: 10.1111/exd.12181. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6197652/nihms-488977.pdf (abgerufen am 6. März 2024)
  4. Zhu Y, Doornebal EJ, Pirtskhalava T, Giorgadze N, Wentworth M, Fuhrmann-Stroissnigg H, Niedernhofer LJ, Robbins PD, Tchkonia T, Kirkland JL. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging (Albany NY). 2017 Mar 8; 9(3): 955-963. doi: 10.18632/aging.101202. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5391241/pdf/aging-09-955.pdf (abgerufen am 7. März 2024)
  5. Li J, Cheng Y, Qu W, Sun Y, Wang Z, Wang H, Tian B. Fisetin, a dietary flavonoid, induces cell cycle arrest and apoptosis through activation of p53 and inhibition of NF-kappa B pathways in bladder cancer cells. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011 Feb; 108(2): 84-93. doi: 10.1111/j.1742-7843.2010.00613.x. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/j.1742-7843.2010.00613.x (abgerufen am 7. März 2024)
  6. Min KJ, Nam JO, Kwon TK. Fisetin Induces Apoptosis Through p53-Mediated Up-Regulation of DR5 Expression in Human Renal Carcinoma Caki Cells. Molecules. 2017 Aug 2; 22(8): 1285. doi: 10.3390/molecules22081285. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6151974/pdf/molecules-22-01285.pdf (abgerufen am 7. März 2024)
  7. Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, Angelini L, Fuhrmann-Stroissnigg H, Xu M, Ling YY, Melos KI, Pirtskhalava T, Inman CL, McGuckian C, Wade EA, Kato JI, Grassi D, Wentworth M, Burd CE, Arriaga EA, Ladiges WL, Tchkonia T, Kirkland JL, Robbins PD, Niedernhofer LJ. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018 Oct; 36: 18-28. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.09.015. https://www.thelancet.com/article/S2352-3964(1830373-6/fulltext#%20 (abgerufen am 7. März 2024)
  8. https://flexikon.doccheck.com/de/Onkogenese
  9. Syed DN, Afaq F, Mukhtar H. Pomegranate derived products for cancer chemoprevention. Semin Cancer Biol. 2007 Oct; 17(5): 377-85. doi: 10.1016/j.semcancer.2007.05.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17613245/ (abgerufen am 7. März 2024)
  10. Marino P, Bertucci F, Gonçalves A, Seror V. Tests diagnostiques et thérapies ciblées en cancérologie – Enjeux économiques [Health care expenditures linked to the use of targeted therapies and diagnostic tests for cancer patients]. Med Sci (Paris). 2012 Mar; 28 Spec No 1: 19-23. French. doi: 10.1051/medsci/2012281s106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22494652/ (abgerufen am 7. März 2024)
  11. Syed DN, Adhami VM, Khan MI, Mukhtar H. Inhibition of Akt/mTOR signaling by the dietary flavonoid fisetin. Anticancer Agents Med Chem. 2013 Sep; 13(7): 995-1001. doi: 10.2174/18715206113139990129. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3985520/ (abgerufen am 7. März 2024)
  12. Syed DN, Suh Y, Afaq F, Mukhtar H. Dietary agents for chemoprevention of prostate cancer. Cancer Lett. 2008 Jul 8; 265(2): 167-76. doi: 10.1016/j.canlet.2008.02.050. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3220618/ (abgerufen am 7. März 2024)
  13. Pandey A, Trigun SK. Fisetin induces apoptosis in colorectal cancer cells by suppressing autophagy and down-regulating nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2). J Cell Biochem. 2023 Sep; 124(9): 1289-1308. doi: 10.1002/jcb.30447. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37450699/ (abgerufen am 7. März 2024)
  14. Chen MB, Shen WX, Yang Y, Wu XY, Gu JH, Lu PH. Activation of AMP-activated protein kinase is involved in vincristine-induced cell apoptosis in B16 melanoma cell. J Cell Physiol. 2011 Jul; 226(7): 1915-25. doi: 10.1002/jcp.22522. PMID: 21506122. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21506122/ (abgerufen am 7. März 2024)
  15. Park S, Kim BK, Park SK. Effects of Fisetin, a Plant-Derived Flavonoid, on Response to Oxidative Stress, Aging, and Age-Related Diseases in Caenorhabditis elegans. Pharmaceuticals (Basel). 2022 Dec 8; 15(12): 1528. doi: 10.3390/ph15121528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36558979/ (abgerufen am 7. März 2024)
  16. Maher P. Modulation of multiple pathways involved in the maintenance of neuronal function during aging by fisetin. Genes Nutr. 2009 Dec; 4(4): 297-307. doi: 10.1007/s12263-009-0142-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19756810/ (abgerufen am 7. März 2024)
  17. Sun Y, Qin H, Zhang H, Feng X, Yang L, Hou DX, Chen J. Fisetin inhibits inflammation and induces autophagy by mediating PI3K/AKT/mTOR signaling in LPS-induced RAW264.7 cells. Food Nutr Res. 2021 Mar 25; 65. doi: 10.29219/fnr.v65.6355. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8009086/ (abgerufen am 7. März 2024)
  18. Hassan SSU, Samanta S, Dash R, Karpiński TM, Habibi E, Sadiq A, Ahmadi A, Bunagu S. The neuroprotective effects of fisetin, a natural flavonoid in neurodegenerative diseases: Focus on the role of oxidative stress. Front Pharmacol. 2022 Oct 10; 13: 1015835. doi: 10.3389/fphar.2022.1015835. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9589363/ (abgerufen am 7. März 2024)
  19. Maher P. Preventing and Treating Neurological Disorders with the Flavonol Fisetin. Brain Plast. 2021 Feb 9; 6(2): 155-166. doi: 10.3233/BPL-200104. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7990461/ (abgerufen am 7. März 2024)
  20. Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, Angelini L, Fuhrmann-Stroissnigg H, Xu M, Ling YY, Melos KI, Pirtskhalava T, Inman CL, McGuckian C, Wade EA, Kato JI, Grassi D, Wentworth M, Burd CE, Arriaga EA, Ladiges WL, Tchkonia T, Kirkland JL, Robbins PD, Niedernhofer LJ. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018 Oct; 36: 18-28. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.09.015. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6197652/pdf/main.pdf (abgerufen am 7. März 2024)
  21. Demaria M, Ohtani N, Youssef SA, Rodier F, Toussaint W, Mitchell JR, Laberge RM, Vijg J, Van Steeg H, Dollé ME, Hoeijmakers JH, de Bruin A, Hara E, Campisi J. An essential role for senescent cells in optimal wound healing through secretion of PDGF-AA. Dev Cell. 2014 Dec 22; 31(6): 722-33. doi: 10.1016/j.devcel.2014.11.012. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4349629/pdf/nihms666861.pdf (abgerufen am 7. März 2024)
  22. Sun X, Ma X, Li Q, Yang Y, Xu X, Sun J, Yu M, Cao K, Yang L, Yang G, Zhang G, Wang X. Anti‑cancer effects of fisetin on mammary carcinoma cells via regulation of the PI3K/Akt/mTOR pathway: In vitro and in vivo studies. Int J Mol Med. 2018 Aug; 42(2): 811-820. doi: 10.3892/ijmm.2018.3654. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6034928/pdf/ijmm-42-02-0811.pdf (abgerufen am 7. März 2024)
  23. Krizhanovsky V, Yon M, Dickins RA, Hearn S, Simon J, Miething C, Yee H, Zender L, Lowe SW. Senescence of activated stellate cells limits liver fibrosis. Cell. 2008 Aug 22; 134(4): 657-67. doi: 10.1016/j.cell.2008.06.049. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3073300/pdf/nihms133324.pdf (abgerufen am 7. März 2024)
  24. https://de.wikipedia.org/wiki/Tumorlyse-Syndrom
  25. Herbig U, Ferreira M, Condel L, Carey D, Sedivy JM. Cellular senescence in aging primates. Science. 2006 Mar 3; 311(5765): 1257. doi: 10.1126/science.1122446. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16456035/ (abgerufen am 7. März 2024)
  26. Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, Gower AC, Ding H, Giorgadze N, Palmer AK, Ikeno Y, Hubbard GB, Lenburg M, O’Hara SP, LaRusso NF, Miller JD, Roos CM, Verzosa GC, LeBrasseur NK, Wren JD, Farr JN, Khosla S, Stout MB, McGowan SJ, Fuhrmann-Stroissnigg H, Gurkar AU, Zhao J, Colangelo D, Dorronsoro A, Ling YY, Barghouthy AS, Navarro DC, Sano T, Robbins PD, Niedernhofer LJ, Kirkland JL. The Achilles‘ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015 Aug; 14(4): 644-58. doi: 10.1111/acel.12344. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4531078/pdf/acel0014-0644.pdf (abgerufen am 7. März 2024)
  27. Sowa M, Slepokura K. Improving solubility of fisetin by cocrystallization. CrystEngComm. 2014 Sep 26; 16: 10592-10601. doi: 10.1039/C4CE01713G. https://www.researchgate.net/publication/266138403_Improving_solubility_of_fisetin_by_cocrystallization (abgerufen am 7. März 2024)
  28. Khan N, Syed DN, Ahmad N, Mukhtar H. Fisetin: a dietary antioxidant for health promotion. Antioxid Redox Signal. 2013 Jul 10; 19(2): 151-62. doi: 10.1089/ars.2012.4901. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3689181/ (abgerufen am 7. März 2024)
  29. https://forever-healthy.atlassian.net/wiki/spaces/ENG/pages/2558941/

Haftungsausschluss:

Die auf dieser Website bereitgestellten Informationen dienen ausschließlich zu Informationszwecken und sollten nicht als medizinische Beratung oder Ersatz für professionelle medizinische Betreuung angesehen werden. Es wird dringend empfohlen, vor Beginn einer Behandlung oder der Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln oder Medikamenten einen qualifizierten Arzt oder Fachmann zu konsultieren.

Verfasser: Sandra